Zhen Yan，博士，生理学和生物物理系教授，根据有希望的结果成立了一家创业公司。图片来源：Sandy Kicman /布法罗大学
在诊断自闭症谱系障碍（ASD）所带来的所有挑战中，社会困难是最具破坏性的。目前，ASD的这种主要症状尚无治疗方法。布法罗大学的新研究揭示了第一个证据，即通过靶向疾病相关基因组，可以使用单一化合物来缓解行为症状。
今天发表在“ 自然神经科学”杂志上的这项研究表明，用极低剂量的罗米地辛（一种食品和药物管理局批准的抗癌药物）进行短暂治疗可以持续恢复自闭症动物模型中的社会缺陷。
这项为期三天的治疗改变了缺乏一种名为Shank 3的基因的社会缺陷，该基因是ASD的重要危险因素。这种影响持续了三个星期，从青少年时期到青春期后期，这是社交和沟通技巧的关键发展阶段。研究人员说，这相当于人类的几年，这表明类似治疗的效果可能是持久的。
深刻，长效
“我们发现了一种小分子化合物，对自闭症等社会缺陷有明显的长期影响，没有明显的副作用，而目前许多用于治疗各种精神疾病的化合物未能对这种核心症状表现出治疗效果。自闭症，“UB的雅各布医学和生物医学科学学院生理学和生物物理系教授，该论文的高级作者，医学博士说。
这项研究建立在她自2015年以前的研究基础之上。这项工作揭示了Shank 3的丧失是如何通过影响NMDA（n-甲基-D-天冬氨酸）受体的功能来破坏神经元通讯，NMDA是调节认知和情绪的关键因素，领先ASD中常见的社会偏好缺陷。
在这项新的研究中，UB科学家发现他们可以通过极低剂量的罗米地辛逆转这些社会缺陷，他们发现，使用表观遗传机制恢复基因表达和功能，其中基因变化是由DNA序列以外的影响引起的。Yan指出，人类遗传学研究表明，表观遗传异常可能在ASD中起主要作用。
为了追求这些有希望的发现，Yan创立了一家名为ASDDR的创业公司，该公司去年夏天以超过770,000美元的价格从美国国立卫生研究院获得了小企业技术转让资助。
ASD中的表观遗传学
Yan解释说，ASD中的许多突变是由染色质重塑因子引起的，染色质重塑因子参与动态改变染色质的结构，染色质是细胞核中凝聚成染色体的遗传物质的复合物。
“ 自闭症和癌症风险基因的广泛重叠，其中许多是染色质重塑因子，支持将癌症治疗中使用的表观遗传药物重新用作自闭症的靶向治疗的想法，”Yan说。
她和她的同事都知道，控制遗传物质如何获得细胞转录机制的染色质调节因子是治疗ASD社会缺陷的关键，但挑战在于知道如何立即影响关键风险因素。
“自闭症涉及到许多基因的流失，”严解释道。“为了挽救社会缺陷，一种化合物必须影响许多参与神经元通讯的基因。”
为此，该团队转向了一种名为组蛋白修饰剂的染色质重塑器。他们修饰称为组蛋白的蛋白质，帮助组织细胞核中的遗传物质，从而调节基因表达。由于许多基因在自闭症中发生了改变，因此UB科学家们知道组蛋白修饰因子可能是有效的。
松弛染色质
特别是，他们对组蛋白去乙酰化酶（HDAC）感兴趣，组蛋白去乙酰化酶是一组组蛋白修饰因子，它们主要参与染色质结构的重塑和靶基因的转录调控。
“在自闭症模型中，HDAC2异常高，这使得细胞核中的染色质非常紧密，阻止遗传物质进入需要表达的转录机制，”Yan说。“一旦HDAC2上调，它就会减少不应被抑制的基因，并导致行为改变，例如自闭症等社会缺陷。”
但抗癌药物罗米地辛是一种高效HDAC抑制剂，它可以抑制HDAC2的作用，使正常表达神经元信号的基因得以表达。
“HDAC抑制剂松散了密集的染色质，使转录机器可以进入基因的启动子区域;因此可以表达它们，”Yan说。
对基因表达的拯救作用很普遍。当Yan和她的合作者在UB纽约州生物信息学和生命科学卓越中心的基因组学和生物信息学核心进行全基因组筛选时，他们发现罗米地辛可以恢复被抑制的200多个基因中的大多数基因。他们使用自闭症动物模型。
“能够调整被确定为关键自闭症风险因素的一组基因的优势可以解释这种治疗剂对自闭症的强效和持久功效。” 严解释道。她和她的同事将继续专注于发现和开发更好的自闭症治疗药物。#清风计划#
更多信息： 自闭症Shank3缺陷小鼠模型的社会缺陷由组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制，Nature Neuroscience（2018）拯救。nature.com/articles/doi:10.1038/s41593-018-0110-8
期刊信息： 自然神经科学
